随着PD-1/L1单抗产品临床使用不断扩大，药物的临床局限也愈发凸显，寻找下一代免疫检查点抑制剂，或者寻找联合用药方案，已经是产业界和学术界关注的热门方向。
TIGIT 作为一种新的免疫抑制性受体被发现较晚，虽然许多机制仍未探明，但现有的研究证据和临床循证显示，TIGIT对T细胞和NK细胞功能发挥调控作用，在机体的免调节网络中扮演着重要角色。
免疫联合备受关注
TIGIT基因位于人类第16号染色体，由244个氨基酸残基组成，为Ⅰ型跨膜蛋白。作为一种抑制性受体，TIGIT在淋巴细胞中广泛表达，诸如在多种类型的T细胞（包括肿瘤浸润T细胞）和NK细胞上高表达。
通过与激活性受体CD226竞争和CD155（PVR）的结合，TIGIT能够抑制淋巴细胞的激活。当肿瘤表面高表达的CD155与NK和T细胞表面的TIGIT结合，它们对肿瘤细胞的杀伤作用就会被抑制。
正因如此，TIGIT单抗通过结合和阻断与CD155的相互作用，且与PD-1抑制剂联用可能协同激活T细胞，增强NK细胞的抗肿瘤活性，已经得到了学术界的广泛研究验证。
在临床研究领域，2016年5月，罗氏的Tiragolumab正式启动临床试验（NCT02794571），截至目前，Tiragolumab临床开发进展一直处于领先地位，部分适应症已经迈入Ⅲ期临床。
今年上半年，2020 ASCO会议上罗氏发布了CITYSCAPE Ⅱ期试验结果，该研究评估了Tiragolumab联合Tecentriq（atezolizumab）与单独使用Tecentriq，在一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。
试验主要终点分析显示：在意向性治疗（ITT）患者群体中，与Tecentriq单药治疗相比，Tecentriq+Tiragolumab联合治疗同时达到了2个主要终点：客观缓解率（ORR）显著提高（31.3% vs 16.2%）、疾病恶化或死亡风险显著降低34%（无进展生存期[PFS]；中位PFS：5.4个月 vs 3.6个月；HR=0.47，95%CI:0.37-0.90）。
在针对PD-L1高表达（TPS≥50%）患者开展的一项探索性分析显示：与Tecentriq单药治疗相比，Tecentriq+Tiragolumab联合治疗显著提高ORR（55.2% vs 17.2%）、将疾病恶化或死亡风险显著降低67%（中位PFS：未达到 vs 3.9个月；HR=0.33，95%CI:0.15-0.72）。
不难看出，TIGIT单抗联合PD-1/L1在肿瘤治疗中取得的临床疗效令人惊喜。而在TIGIT的临床开发赛道上，各个企业的联合治疗开发策略基本趋同，从clinical trials登记的试验信息看，各家企业TIGIT单抗无一例外选择了联合PD-1/L1单抗。
临床潜力引发热潮
事实上，尽管TIGIT单抗药物单药治疗并无显著疗效，但在后PD-1/L1免疫治疗时代，TIGIT在联合用药方面的潜力，正使其快速占据肿瘤免疫领域“C位”，众多TIGIT单抗产品，在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌等诸多领域，临床探索不断推进。
对于TIGIT这一靶点，行业普遍抱有较高的期待，认为TIGIT单抗药物有可能成为继PD-1/L1单抗药物之后首个通过全部临床试验验证的新一代免疫疗法。正因如此，无论是跨国药企，还是本土药企，围绕TIGIT靶点开展新药研发热情十足，多个TIGIT单抗相关的研究和开发工作快速推进。
据不完全统计，默沙东的MK-7684、BMS的BMS-986207、安斯泰来的ASP8374等均在快速推进临床试验；国内方面，百济神州和信达生物已经开始推进临床开发，恒瑞医药、复宏汉霖、君实生物、百奥泰等公司也在积极布局。
自今年第二季度开始，TIGIT靶点的研发热度悄然加大，成为继PD-1/L1、CTLA4后备受关注的一个潜力靶点：
肿瘤免疫治疗近年来成为继手术、放疗、化疗之后的重要临床技术路径，挖掘研究TIGIT功能，深入推进临床开发和临床探索，将有助于产业界和学术界对免疫应答机制的理解认知，对抗肿瘤和自身免疫性疾病的研究也具有理论和实际意义。未来在TIGIT靶点上是否会诞生更多重磅药物，值得拭目以待。